什么是TILS 细胞疗法？

　　肿瘤浸润淋巴细胞疗法(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)，是从癌症患者自身的肿瘤活检组织中，采集出肿瘤细胞周围浸润的淋巴细胞，在体外扩增、培养后，再回输到患者体内的一种过继性免疫细胞疗法，是治疗结直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、宫颈癌、卵巢癌等多款实体瘤的“抗癌大杀器”！既可作为早期癌症的术后辅助治疗手段，消灭手术或放化疗后残留的癌细胞，预防肿瘤转移或复发;又可作为晚期癌症的末线补救治疗措施，延长患者的生存时间。

　　其实，TIL细胞治疗结直肠癌早就有迹可循，肿瘤领域的知名期刊《肿瘤学年鉴》中，曾报道过一项“TIL细胞与Ⅲ期结肠癌的生存关系的相关研究”，共入组1532例患者，平均年龄为58岁(范围19~86岁)，结肠癌病变部位分别在右侧(51%)、左侧(48%)、部位不明(1%)，中位随访时间为83个月。结果显示如下：

　　与肿瘤低TIL水平患者相比，高TIL水平患者的无病生存期(DFS)明显更长。其中，右侧肿瘤的5年DFS率分别为57%(低TIL水平) vs 77%(高TIL水平);左侧肿瘤的5年DFS率分别为69%(低TIL水平) vs 76%(高TIL水平)(详见下图)。综上，与结直肠癌患者5年DFS与TIL水平显著相关。

　　TILs细胞疗法显著——成功延长结直肠癌和胰腺癌患者的生存期！

　　2024年2月，《Journal for ImmunoTherapy of cancer》发表了肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法在结直肠癌（CRC）、胰腺导管腺癌（PDAC）和卵巢癌（OVCA）患者中的疗效。

　　该试验中共16例患者可评估疗效，其中有8例结直肠癌患者、5例胰腺导管腺癌患者和3例卵巢癌患者，结果显示：中位生存期（OS）为 18.86个月，结直肠癌的中位生存期（OS）为21.42个月，胰腺癌的中位生存期（OS）为14.49个月，卵巢癌的中位生存期（OS）为4.86个月。

截图来源于biosyngen官网

　　值得注意的是，该试验中1例胰腺癌患者伴有肝脏和腹膜转移，在TILs细胞治疗后实现病情稳定17个月，原发灶的大小保持稳定，并且在不接受任何额外治疗的情况下，多发肝转移灶的大小明显减少或消失。

　　TIL细胞疗法BST02获快速通道资格，用于治疗肝癌

　　2月1日，百吉生物宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）授予创新TILs疗法BST02快速通道资格，用于治疗所有类型的肝癌，包括肝细胞癌和胆管癌。

　　肝癌是全球常见癌症之一，中国国家癌症中心的数据显示，肝癌死亡人数和死亡率仅次于肺癌。肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌形式，占病例的90%。

　　国内研究人员宣布自体TILs细胞疗法在晚期肝癌中的临床试验成果

　　2021年，华中科技大学同济医学院附属同济医院肝胆外科研究人员在《临床外科杂志》发表了自体TILs细胞疗法在晚期肝癌中的临床试验成果。

　　在3例晚期肝细胞癌和１例肝内胆管癌患者中，1例肝癌伴后发生双侧肾上腺转移患者和肝癌伴双肺转移在TILs细胞治疗后获益。

　　双侧肾上腺转移的肝癌患者在TILs细胞联合PD-1单抗治疗12周后，右侧肾上腺转移灶部分坏死，甲胎蛋白显著下降。

　　疾病控制率50%！Turnstone 公布TIL疗法治疗转移性结直肠癌I期阳性初步结果

　　结直肠癌CRC是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位列主要恶性肿瘤第3位和第2位，约一半的患者在确诊时就已经处于晚期阶段，其治疗一直面临着巨大挑战。肝脏是CRC最主要的转移器官。转移性晚期CRC病情复杂、治疗难度大，治疗可选择药物非常有限，且响应率不足5%。

　　TIDAL-01是一种下一代肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法 ，通过鉴定、选择和扩增患者特异性肿瘤反应性T细胞的最有效亚群，TIDAL-01旨在改善和扩大TIL的临床疗效，并克服当前基于TIL的疗法的局限性。

　　在I期临床试验中，在安全性方面，TIDAL-01展现出了良好的耐受性，未观察到严重的不良事件。初步评估结果显示，4例可评估患者中，总反应率（ORR）为25%，疾病控制率（DCR）为50%，其中一位患者表现出持久的完全缓解（CR）。而在疗效方面，50%的患者表现出持续的临床获益，持续完全缓解的患者无进展生存期超过一年，而另一位稳定病情的患者则是6个月。

　　新型TILs疗法——晚期结直肠癌患者奇迹般完全缓解

　　结直肠癌(CRC)是第三大常见癌症，五年生存率约为65%，转移患者五年生存率则不足20%。约85%的患者为微卫星稳定型(MSS)，约15%的患者为微卫星不稳定(MSI)型。其中，MSS肿瘤通常被认为是“冷”肿瘤，对免疫疗法的反应较差，抗PD-1或PD-L1疗法几乎没有效果。对于缺乏可操作突变或靶向治疗失败的患者，中位总生存期(mOS)为6.4~10.8个月;中位无进展生存期(mPFS)仅为2.0~5.6个月。

　　而美国Turnstone Biologics公司研发的这款新型TILs疗法——TIDAL-01，将新鲜肿瘤切成碎片或游离培养于原发性扩增(preep)中。从患者配型血液中分离并扩增抗原提呈细胞(apc)。合成编码突变的肽，将其装载到apc上，并与自体TILs共培养。与传统TILs细胞相比，将TILs和装载肽的APCs共同培养后，FACS的新抗原反应性显著增强，抗癌杀伤力倍增！疾病控制率(DCR)达到50%，总体缓解率(ORR)达到25%，50%的患者表现出持续的临床益处，持续完全反应患者的无进展生存期超过1年。其中一例患者更是幸运地获得了深度且持久的持续完全反应，即达到完全缓解(CR)！

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　　TIL疗法自1988年初次尝试应用于临床以来，已走过三十多年的发展历程，与其他T细胞疗法相比，TIL疗法具有将患者自身的肿瘤组织“变废为宝”的神奇魔力，在治疗实体瘤领域具有独特优势，甚至能帮助部分实体瘤患者实现长期带瘤生存！近年来TIL研发领域更是取得突破性进展，仅8月以来中美两国就有多款创新型TILs疗法问世。

　　我国TILs疗法是在美国的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法的基础上，经过特殊改良，以增加TILs细胞的自我扩增能力，克服肿瘤微环境。好消息是，目前我国多款TILs疗法已正式获批开展临床研究，主要针对非小细胞肺癌、食道癌、胆管癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等多款实体瘤。