突破性进展-神经系统疾病

　　研究背景

　　抑郁症是一种常见且严重的精神疾病，表现为持续的情绪低落、兴趣丧失和认知功能障碍。根据神经营养因子假说，抑郁症的发生与脑源性神经营养因子（BDNF）的水平密切相关。BDNF在神经元的发育、分化和存活中起着至关重要的作用，并在神经可塑性和抑郁症的发病机制中扮演重要角色。研究表明，抑郁症患者的大脑中BDNF的表达水平显著降低，特别是在前额叶皮层和海马区域，这与抑郁症的发生密切相关。此外，大量临床前研究表明，BDNF可能是治疗抑郁症的重要靶点。另外，精神分裂症（Schizophrenia， SCZ）也是一种持续的精神障碍，主要表现为感知、情感和行为方面的异常，混乱的思维和情感反应是其典型症状1。该疾病以阳性症状（如幻觉、思维混乱）、阴性症状（如社交退缩、冷漠）和认知障碍（如执行功能减退、注意力缺陷）为特征，对个人健康造成严重影响，也给医疗体系带来巨大负担。当前的治疗方法主要集中在缓解症状，但对认知功能障碍的改善效果有限，迫切需要新的治疗策略。

　　尽管BDNF被认为是治疗抑郁症的重要靶点，但其应用受到血脑屏障（BBB）的限制。血脑屏障是一种选择性渗透屏障，能够保护大脑免受有害物质的侵害，但同时也限制了治疗药物，特别是大分子药物如BDNF，进入大脑。此外，如何将BDNF精确地靶向到特定的神经元也是一大难题。这些因素都限制了BDNF在临床治疗中的广泛应用。

　　近年来，外泌体作为一种新型纳米载体在生物医学领域得到了广泛关注。外泌体是由细胞分泌的，直径在30至150纳米之间，能够封装多种生物活性成分，并在细胞间传递物质和信息。研究发现，外泌体在抑郁症的病理过程中发挥了重要作用，能够调节神经炎症和神经可塑性。更为重要的是，外泌体能够容易地通过血脑屏障从外周进入大脑，尤其是改装后的外泌体具备很强的靶向性，能够将药物或基因物质递送到大脑特定部位或特定细胞。

　　什么是干细胞外泌体？

　　外泌体是由干细胞分泌的纳米级、球形、脂质双层单膜细胞外囊泡，它们携带着多种生物活性物质，如蛋白质、脂质和RNA等，因此被认为是其亲本细胞的微型版本。

　　换句话说，干细胞衍生的外泌体 (SC-Exo) 从其亲本细胞继承了类似的治疗作用，例如抗炎、免疫调节和组织再生。并且能够充当细胞间信使，促进细胞间的通讯和修复损伤。总的来说，干细胞衍生的外泌体是干细胞治疗的有效替代品。

　　外泌体治疗神经系统疾病的潜在机制

　　普通感冒主要由鼻病毒、冠状病毒等引起，症状相对较轻，一般表现为鼻塞、流涕、咳嗽、喉咙痛等。而流行性感冒则是由流感病毒引起，症状较为严重，常伴有高热、乏力、肌肉酸痛等全身症状。

　　①神经保护干细胞外泌体中含有多种神经保护因子，如脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）等，这些因子能够保护神经元免受缺血损伤，减轻脑梗死后的神经细胞死亡；

　　②促进神经再生干细胞外泌体能够刺激神经细胞的生长和分化，促进受损神经的再生和修复，有助于恢复脑功能；③抗炎作用脑梗死会引发炎症反应，加剧脑组织损伤。干细胞外泌体中的抗炎因子能够抑制炎症细胞的活性，减少炎症介质的释放，从而减轻脑组织的炎症反应。

　　④改善微循环脑梗死后，受损的血管会影响脑部的血液循环。干细胞外泌体能够促进血管新生和重塑，改善脑部的微循环，为受损脑组织提供充足的氧气和营养。

　　国外最新进展

　　日本学者发现：鼻内外泌体给药可极大减轻缺氧缺血性脑损伤、干预抑郁症

　　《pharmaceutics》杂志刊载了一篇报道，日本北海道大学医学研究生院神经外科的研究者，针对外泌体鼻腔给药的作用机制开展了一项临床前研究。

　　这项的研究表明，通过鼻腔外泌体给药，微小的外泌体信使能在很短的时间内进入大脑，并成功地减少了微胶质细胞炎症和神经损伤，从而恢复了认知功能。

　　国内研究进展

　　合润医疗首席专家团队之一的程勇教授课题组通过基因工程技术开发出一种能够高效递送BDNF基因的靶向外泌体。具体来说，将神经元特异性的狂犬病毒糖蛋白（RVG）和BDNF基因结合，并导入到293T细胞中。这些细胞随后生产出含有BDNF基因的工程化外泌体（RVG-BDNF-Exos），能够特异性地靶向神经元。

　　为验证这些工程化外泌体的特性，研究人员使用了纳米粒子追踪分析、电镜、qRT-PCR和Western blot等技术，结果显示外泌体的直径大约为131纳米，并且成功整合了目标蛋白质。此外，研究团队通过尾静脉注射将标记后的外泌体注入小鼠体内，发现这些外泌体能够有效地靶向小鼠大脑中的神经元，证明了它们在体内的靶向效果。

　　为评估RVG-BDNF-Exos在大脑中递送BDNF的效果，研究人员使用抑郁样行为小鼠进行了实验。结果显示，接受RVG-BDNF-Exos治疗的小鼠在海马和前额叶皮层区域的BDNF蛋白水平显著提高，并激活了下游信号通路，减少了炎症反应，证明了工程化外泌体在体内激活了BDNF信号通路。

　　在一系列行为学测试中，接受RVG-BDNF-Exos治疗的小鼠表现出显著的抑郁症状改善。例如，在旷场测试中，小鼠的静止时间显著减少；在强迫游泳测试和尾悬测试中，小鼠的静止时间也显著缩短；在新奇食物抑制测试中，小鼠在新环境中的进食潜伏期明显缩短。这些结果表明RVG-BDNF-Exos能够显著改善抑郁样行为。

　　进一步研究发现，RVG-BDNF-Exos不仅能够减少抑郁样行为小鼠脑部的小胶质细胞数量，缓解神经炎症，还显著降低了星形胶质细胞的数量，这些结果进一步表明其对抑郁症有显著的治疗潜力。

　　此外，RVG-BDNF-Exos治疗显著增加了小鼠海马和前额叶皮层区域的成熟神经元数量，并提高了神经发生的标志物DCX的表达。在突触可塑性方面，研究发现RVG-BDNF-Exos能够显著提高海马和前额叶皮层区域的突触相关蛋白PSD95和Syn-1的表达水平。这些结果表明RVG-BDNF-Exos可能通过促进神经发生和调节突触可塑性来增强抑郁症的治疗效果。

　　展望未来

　　本研究不仅为抑郁症的治疗提供了新的策略，也为神经系统疾病的基因治疗开辟了新的路径，近年来，干细胞外泌体针对缺血性和出血性脑损伤的临床应用研究经历了迅速的发展，给临床治疗脑梗死提供了新思路，具有广阔的应用前景和巨大的研究价值。

　　目前，在合润首席医疗官程勇教授的带领下，正聚焦抑郁症等重大精神疾病的发病研究，通过在动物和细胞模型中筛选抗神经精神疾病的相关神经营养物质，并结合中药，力图为抑郁症的治疗和新药的研发提供新的研究方向。